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时东谈主当识凌云木：简析康方生物AK112+AK117对MSS CRC调和的迭代后劲
（原标题：时东谈主当识凌云木：简析康方生物AK112+AK117对MSS CRC调和的迭代后劲）
写在前边，康方生物AK112+AK117一直是我极为看好且关切的联用组合，此次ESMO大会走漏的各项数据亦然让我极端欢娱，不错很明晰的看到康方生物AK112+AK117畴昔的光明的出路，本文配景很长，可能对非专科降生有些难度，不外我也尽量在后头进行了追念。题目中诗句原为时东谈主不识凌云木，我以为过于含有恼恨和报复性了，于是稍作改动，化为了时东谈主当识凌云木。
那么先望望配景，免疫检查点扼制剂（ICIs）的使用澈底改变了癌症调和，尤其是在免疫炎症性肿瘤和高突变负荷的肿瘤中，如微卫星不巩固（microsatellite instable，MSI）的结直肠癌（colorectal cancer，CRC）。然则，它们在微卫星巩固型（microsatellite stable，MSS）CRC中的疗效有限，MSS CRC占了患者数并不比肺癌少几许的结直肠癌的80%以上。ICIs单药调和或ICIs协调ICIs的组合在MSS CRC患者中炫耀出有限的临床活性，大多数照应中的总体反馈率（ORR）低于10%。ICIs与酪氨酸激酶扼制剂（TKI）的协调调和的ORR范围为10%至40%，况且对患者（尤其是莫得行为性肝改动的患者）发达出更高的益处。ICIs与抗VEGF药物的协调调和炫耀出截至的ORR，尤其是在早期调和线和与化疗协调时。尽管这些组合可能带来截至的改善，但尚未明确界说永久获益的生物标记物。触及BRAF扼制剂与ICIs协调的照应炫耀，在分子界说的亚组中，协调调和的反馈出路乐不雅。总之，尽管ICIs单药调和在MSS CRC中的疗效有限，但协调调和计谋有望提高生活率。现在业内认为进一步的照应有必要以细目最好的协调调和门径、调和反馈的估计生物标记物，以及识别肿瘤分子特征为目的进行探索。
免疫调和成为癌症调和的撑捏，并在往常十年中显耀改变了癌症调和的口头。免疫检查点扼制剂（ICIs）看成一种免疫调和药物，通过颐养免疫检查点开释免疫系统的“刹车”，开启了免疫调和的新期间。ICIs的益处在免疫炎性肿瘤患者中尤为显耀，如玄色素瘤、非小细胞肺癌和肾细胞癌，以及具有高突变负荷、奉陪大宗新抗原的肿瘤。相较之下，ICIs在免疫“冷”肿瘤和低突变负荷肿瘤患者中的疗效有限。微卫星不巩固性高（Microsatellite instability-high，MSI-H）的结直肠癌（CRC）是最早展示出ICIs益处的肿瘤之一。在使用帕博利珠单抗（K药）单药调和的CRC患者的冒失率为40%，其中大部分患者为经由屡次调和的CRC患者。而在该照应的彭胀部队更新中，改动性MSI-H CRC患者的冒失率越过了50%。这一疗效在更大限度的照应和永久随访中得到确认，标明MSI-H CRC患者通过ICIs不错收场高度捏久的疾病适度。MSI-H CRC的肿瘤突变负荷较高，平均为46.8个突变/百万碱基对，这种由于移码突变导致的高突变负荷激发了大宗新抗原的产生和抒发，成为MSI-H CRC高ICIs疗效的基础。天然ICIs已成为MSI-H CRC患者的门径调和门径，早期照应炫耀，ICIs对微卫星巩固（MSS）的CRC患者，极端是ICIs单药调和，疗效极端有限。MSS CRC的分子发病机制和肿瘤微环境（TME）与MSI CRC存在显耀各别。MSS CRC的肿瘤突变负荷显著低于MSI-H CRC。此外，MSS CRC中的TME更具免疫扼制性，且免疫耗竭愈加显耀。
在免疫检查点扼制剂单药或双联调和中，大多数照应的主要结果为客不雅缓解率（ORR），除Botensilimab单抗（CTLA-4）协调balstilimab单抗（PD-1）的组合外，扫数照应的ORR均低于10%。疾病适度率（DCR）在11%到73%之间。ICI单药调和未炫耀显耀的临床活性，在使用K药或O药的两项照应中均未不雅察到客不雅缓解。然则，在ANICCA照应中，评估O药单药调和肿瘤特异性主要组织相容性复合物II（tsMHC-II）阳性MSS CRC的患者中，38%的无肝改动患者在18周及以上连续接纳O药单抗调和。再望望ICIs双联调和的临床磨练。在Botensilimab单抗（CTLA-4）协调balstilimab单抗（PD-1）的照应中，ORR和DCR辞别为22%和73%。更新数据中，有无活跃肝改动患者的ORR辞别为0%和23%。在一项立时II期照应中，评估了度伐利尤单抗（PD-L1）协调曲好意思木单抗（CTLA-4）与最好支捏调和看成对照组的疗效，其中别称MSS患者炫耀部分缓解（PR），捏续越过21个月。在归拢照应中，突变负荷较高（28Mb或以上）的患者从ICI调和中得到了最大的OS（总生活）获益。
图片开端：Guven DC， Kavgaci G， Erul E， et al. The Efficacy of Immune Checkpoint Inhibitors in Microsatellite Stable Colorectal Cancer: A Systematic Review. Oncologist. 2024;29(5):e580-e600. doi:10.1093/oncolo/oyae013
在免疫检查点扼制剂与酪氨酸激酶扼制剂（TKI）组合中，瑞戈非尼（TKI）是这些照应中最常用的药物。在可用的照应中，瑞戈非尼（Regorafenib）的II期推选剂量为80-120 mg。这些与瑞戈非尼等联用的照应的结果不一。在日本进行的Regonivo照应包括胃癌和CRC患者。关于MSS CRC患者，ORR为33.3%，而在好意思国进行的访佛策划照应中，ORR就只是为7%了。此外，在Regonivo照应中，63.6%的肺部靶病灶有反馈，而肝靶病灶的反馈率为8.3%。访佛策划的Regomune照应中，瑞戈非尼协调阿维鲁单抗（PD-L1）在48名患者中未见反馈。中位无进展生活期（PFS）在LEAP-005（K药+仑伐替尼，可乐组合）照应中为2.3个月，而在Regonivo照应中为7.9个月。组合调和的3级或更高不良事件比例不一，部分照应讲演的3级或更高不良事件比例高达90%。
图片开端：Guven DC， Kavgaci G， Erul E， et al. The Efficacy of Immune Checkpoint Inhibitors in Microsatellite Stable Colorectal Cancer: A Systematic Review. Oncologist. 2024;29(5):e580-e600. doi:10.1093/oncolo/oyae013
接着是在免疫检查点扼制剂与化疗组合中，三项照应在二线或更晚阶段使用卡培他滨或呋喃氟尿嘧啶-替吡嘧啶（TPI），而四项照应在一线使用化疗组合。五项照应使用贝伐单抗协调化疗和ICIs。AtezoTRIBE和Checkmate 9×8照应为立时II期照应，其余为单臂I/II期照应。这些立时照应在一线纳入了MSI-H和MSS CRC患者，主要极端为PFS。在MSS亚组中，两项照应的主要结果均为阴性。在Checkmate 9×8照应中，字据CMS亚型的亚组分析炫耀，在CMS1或CMS3疾病患者中，12个月随访后PFS有所改善。终末，在MEDITREME磨练的初步结果中，股民FOLFOX协调度伐利尤单抗（PD-L1）和曲好意思木单抗（CTLA-4）看成一线调和的患者ORR为61%，KRAS突变型CRC患者的PFS为8.4个月。
图片开端：Guven DC， Kavgaci G， Erul E， et al. The Efficacy of Immune Checkpoint Inhibitors in Microsatellite Stable Colorectal Cancer: A Systematic Review. Oncologist. 2024;29(5):e580-e600. doi:10.1093/oncolo/oyae013
天然除了ICI单药、ICI-TKI和ICI化疗组合外，还有一些其他药物的组合。如BRAF或MEK扼制剂在4项MSS CRC患者的照应中与ICIs协调测试。在早期照应之一中，康奈非尼（BRAF V600突变）、西妥昔单抗（EGFR）和O药的组合在化疗耐药的弗成切除或改动性MSS、BRAF-V600E突变型CRC患者中炫耀ORR为45%，而在IMblaze 370照应中，阿替利珠单抗（PD-L1）协调考比替尼（BRAF V600突变）在既往调和的改动性MSS CRC患者中的ORR为3%。
追念一下配景，具有微卫星巩固（MSS）的结直肠癌（CRC）患者由于调和采取有限和疾病的高发率，是ICI（免疫检查点扼制剂）临床磨练的进攻靶向东谈主群。然则，不同于热肿瘤，MSS CRC中ICI单药疗法的灵验性在先前的临床磨练中被发现是有限的，尤其是在疾病晚期，大多调和姿首ORR王人小于20%，少部分在20%-50%之间，少量更高。与ICI单药疗法和ICI+ICI组合的有限疗效比较，ICI与抗VEGF药物的组合在多项照应中炫耀了不同的结果。VEGF通路在肿瘤微环境（TME）中起着创造和守护免疫扼制的重要作用。肿瘤有关巨噬细胞通过VEGF的过度抒发，导致TGF-β分泌加多、上皮-间质转动激活以及树突状细胞进修受损。这些身分可能导致TME中的免疫耗竭，从而裁减ICI的疗效。因此，协调抗VEGF药物与ICI以产生协同的免疫激活成为提高ICI疗效的用具。VEGF信号在CRC细胞系的迁徙和侵袭中起作用，VEGF的耗竭显耀裁减了表皮孕育因子受体（EGFR）、cMET以及磷酸化的粘附斑激酶的水平，这些王人是侵袭和认知的进攻身分。此外，VEGF水平的加多与肝改动有关，扼制VEGF可削弱STAT3的磷酸化、增殖和改动。肝改动是CRC改动性患者中最常见的改动部位，况且在多项磨练中，肝改动与MSS CRC患者对ICI的耐药性有关。这标明肝改动可能具有卓越VEGF信号加多的其他生物学特征，这些特征会影响免疫反馈并削弱抗肿瘤免疫力。酌量到这些身分，在莫得肝改动的患者中靶向VEGF通路并趋承ICI具有强劲的生物学合感性。
以上这王人为康方生物AK112的使用留住了空间留住了未被振奋的临床需求，有事理深信AK112会成为最好的MSS CRC的ICI调和基石。那么至于AK117，在这里我认为是放大AK112的作用，和AK112相得益彰，这一丝我在“中国下一家Biopharma康方生物的登阶之路（含中报简析）” 网页连合 中有写过，AK112+AK117是血管泛泛化调和+特异性免疫ICI+非特异性ICI，AK112是血管泛泛化调和+主要靶向特异性免疫通路中的T细胞的PD-1的双特异性抗体药物，这一部分在我之前两篇著作“从AK112看康方生物对现在的免疫调和协调血管泛泛化调和的未振奋范围的补充和基石药物的迭代” 网页连合 和“补充一下为什么说AK112振奋了之前未被振奋的免疫调和+血管泛泛化调和的需求。” 网页连合 王人有详备先容，不错说在这一范围康方的AK112属于独领风致。而AK117这一药物我也详备写著作解读过“历经风波的CD47：AK117的上风究竟在那儿？” 网页连合 它的旨趣则是靶向在非特异性免疫中的CD47-SIRPα这一进攻通路，促进巨噬细胞等并吞细胞对肿瘤细胞的并吞，AK117在这一范围亦然全球第一梯队，此临床亦然CD47靶点在实体瘤范围的全球首个三期。作用上AK117阻断CD47-SIRPα彼此作用不错灵验促进巨噬细胞等并吞细胞对肿瘤细胞的并吞，并通过抗原呈递细胞将肿瘤抗原解决并交叉呈递给T细胞，从而激活合乎性免疫反馈。此外，阻断CD47还不错促进其他免疫细胞向肿瘤部位的召募，以协同增强先天性和合乎性免疫反馈，CD47阻断还通过树突状细胞触发T细胞反馈，激活合乎性免疫系统，从而协同AK112更好的阐发作用。
那么这个时候再让咱们看一下康方生物AK112+AK117在改动性结直肠癌一线（除 1 例患者景色不解外，其余患者均为 MSS）调和的 2 期照应数据。患者被1比1立时辰拨接纳 FOLFOXIRI + 依沃西 (A 组) 或 FOLFOXIRI +依沃西 +莱法利 (B 组) 调和，最多 8 个周期，然后用 5-氟尿嘧啶 +依沃西协调 (B 组) 或不协调莱法利 (A 组) 进行守护调和。主要极端是客不雅缓解率 (ORR) 和安全性。A 组的 ORR 为 81.8%（18/22），B 组的 ORR 为 88.2%（15/17）。这两组的疾病适度率（DCR）均为 100%。中位无进展生活期（PFS）和总生活期尚未进修。A 组 9 个月的 PFS 率为 81.4%（95% CI：52.1%-93.7%），B 组则为 86.2%（95% CI：55%-96.4%）。A 组有 18 名患者（81.8%） B 组有 18 名患者（100%）出现至少一次调和有关不良事件 (TRAE)；只消B 组中有 1 名患者因 TRAE 住手调和。A 组中有 12 名 (54.5%) 患者 B 组中有 8 名 (44.4%) 患者出现过 ≥3 级的 TRAE，最常见的 3/4 级 TRAE包括中性粒细胞计数减少、白细胞计数减少、泻肚和高血压。那么不错看到在安全性尚可的情况下，AK112+AK117收场了对现存疗法大多调和姿首（ORR王人小于20%，少部分在20%-50%之间，少量更高）的碾压，那么有东谈主说AK117是不是没用了呢？其实也并非如斯，率先AK112成果就照旧很好了，AK117能再擢升一丝就照旧很好了，另外AK117属于隧谈的免疫调和，有可能会在比较靠后的技艺节点的OS上败知道我方更大的上风，也瑕瑜常值得期待的。亦然很期待康方生物的AK112+AK117在MSS CRC的后续三期临床尽快的股东，以及后续的数据。
写在后头，看到AK112和AK117八成在占比至少80%且有着弘远的未被振奋的临床需求的MSS CRC能取得这么的疗效确凿是很让东谈主欢娱的。结直肠癌看成不比肺癌少几许患者的合乎症，MSS CRC更是一派对AK112+AK117来说的蓝海，再趋承SMMT高层最近的发言，对MSS CRC畴昔global 临床的看好，不错料念念，AK112+AK117的组合在MSS CRC的调和将成为肺癌后的AK112的另一大出海地点，这一组合也领有着对MSS CRC调和的迭代后劲，让东谈主万分期待。
本文仅作学术共享，不组成投资提出。本文部老实容出自Guven DC， Kavgaci G， Erul E， et al. The Efficacy of Immune Checkpoint Inhibitors in Microsatellite Stable Colorectal Cancer: A Systematic Review. Oncologist. 2024;29(5):e580-e600. doi:10.1093/oncolo/oyae013，The efficacy and safety of ivonescimab with or without ligufalimab in combination with FOLFOXIRI as first-line (1L) treatment for metastatic colorectal cancer (mCRC)，康方生物官网，以及SMMT官网，如有侵权，请关系删除。风险指示：本文所提到的不雅点仅代表个东谈主的主意，所触及标的不作推选，据此生意，风险自得。谢谢内行，也但愿不错和内行多多一样，彼此学习。$康方生物(09926)$ @雪球创作家中心 #雪球星规划#
