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【药海听涛】起立饱读掌，躬身前行：万字详解AK112与K药单药头党羽PFS数据
（原标题：【药海听涛】起立饱读掌，躬身前行：万字详解AK112与K药单药头党羽PFS数据）
$康方生物(09926)$ 在WCLC 2024上公布了全行业看重已久的HARMONi-2历练恶果，PD-1/VEGF双抗AK-112与K药对照，针对PD-L1阳性的1L NSCLC患者，展现出浩大的PFS上风。
有计划这个三期临床的要害预料，这两年以来早已被映衬到东谈主尽皆知的进程，杰出是在本年5月的曲折之后更是成为顶流热门（参见【药海听涛】不足的到底是什么“预期”：康方AK-112与其他药物临床数据对比），那咱们就相当有必要来细腻谛视一下当前的数据到底有几许含金量。
先胜仗亮出不雅点：现存历练恶果极端惊艳且数据全体塌实可靠，在1L NSCLC的竞争中依然诞生起极端大比分的跳跃上风，但比赛尚未抑遏一切皆有可能，偷着乐的同期仍要玩忽密切地热心后续场地的变化。
1. HARMONi-2历练数据自己
HARMONi-2历练共入组了398例PD-L1≥1%的一线NSCLC患者，且基线情况相当有代表性，包括鳞癌/非鳞癌（致使还包含了中央型鳞癌和出现浮泛/坏死的患者）、PD-L1 TPS在1-49%和≥50%、肝盘曲和脑盘曲等不同维度的分型。
领先看最震荡的主要极端PFS，AK112与K药的mPFS对比是11.14mo vs 5.82mo，HR达到惊艳的0.51，p<0.0001，况且KM弧线肉眼可见的在1个多月就连忙分开。不外要鸡蛋里挑骨头的话，这个PFS恶果尚不够持重，中位随访技巧8.67mo、远低于AK112组的mPFS，在11.14mo时候两个组基本都不剩几个number at risk东谈主数了，况且AK112弧线上删失看起来有点多了，杰出是在最终取11.14之前的1个多月弧线基本是平的，看着如故有点悬乎；天然，在0.51这种级别的HR眼前，这么的不持重对最终分析恶果应该也不至于产生论断性的影响。
然后是各亚组的分析，这亦然本历练恶果的遑急亮点，在不同分型的恶果都极端平衡，基本莫得出现显耀偏离总集的亚组恶果，杰出是PD-1历来预后较差的TPS 1-49%的、鳞癌（杰出是中央型）、脑盘曲和肝盘曲等亚组的HR也都在0.5荆棘。
接下来是反应率，ORR对比为50.0% vs 38.5%，DCR对比为89.9% vs 70.5%，也有显耀各别。
最其后看安全性，固然AK112比K药在三级以上TRAE和STRAE都显耀更高，但好在导致停药和示寂的比例更低、或者近乎于莫得。在免疫联系的不良反应方面AK112略优于K药，VEGF可能带来的不良反应如实AK112显耀加多，不外好在三级以上并不算多，况且之前让贝伐单抗在鳞癌中导致的严重出血并未出现、反倒是在非鳞癌组里报谈了2个三级出血。这如实印证了康方经久以来声称（但可能市集上偶而招供）的上风，即能够竣事毒性的“1+1<2”。
2. 与其他PD-1历练恶果比较
除了跟K药头党羽，咱们依然需要热心HARMONi-2历练恶果与其他已获批1L NSCLC药物之间的关系，以判断看起来很优秀的数据是否可靠，咱们重心聚焦于NCCN指南中保举的决策。在这里就这指南多说一句有计划AK-112单药对照K药的策画合感性问题：若是说不仅要单药对照、还应联用化疗，这是有酷爱的回归，毕竟K药+化疗是PD-L1低抒发的保举决策（后文也会胪陈）；但非要纠结于是不是应该对照K药+VEGF单抗联用，即所谓“1+1>2”问题，则大可无谓，毕竟这个联用决策并非一级保举，杰出是在鳞癌中传统的贝伐单抗更是会存在大出血的严重不良反应风险。
先胜仗上省流版块论断：领先，AK112组的PFS 11.1mo，不仅大幅高于KEYNOTE-024/042中K药的PFS，况且与当前指南保举的统统1L NSCLC单药和联用决策放在一都对比也不落下风，杰出是与KEYNOTE-189/407这两个最遑急的联用决策对比，为正在开展的HARMONi-3三期临床提供了一定的信心；其次，HARMONi-2历练中对照组K药的PFS 5.8mo，与基线相对接近（如TPS和鳞癌占比）的KEYNOTE-042中历练组发扬十分接近，有劲复旧了本历练PFS恶果的可靠性；临了，此前这些PD-(L)1对NSCLC的支援在不同的患者群体之间的获益差距显然，渊博呈现出在PD-L1高抒发和非鳞癌中获益更多的趋势，这衬托出HARMONi-2历练中AK112比拟K药在不同亚组中较为平衡地体现出PFS获益上风，况且HR在0.5傍边低于绝大多数其他历练，是十分难能宝贵的。
以下是太长不看的每个历练明细：
1）KEYNOTE-024历练：K药单药支援PD-L1高抒发患者
入组305例TPS≥50%的1L NSCLC患者，其中鳞癌占比19%（远低于HARMONi-2历练），K药单药与含铂化疗对照，mOS为26.3mo vs 13.4mo（HR=0.62），mPFS为7.7mo vs 5.5mo（HR=0.50），ORR为46.1% vs 31.1%。其中这里K药7.7mo的mPFS，与HARMONi-2的TPS≥50%亚组基本一致。
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2）KEYNOTE-042历练：K药单药支援PD-L1阳性患者
入组1，274例PD-L1阳性1L NSCLC患者中，其中鳞癌占比38%，K药单药与含铂化疗对照，TPS≥1%患者群体的mOS为16.4mo vs 12.1mo（HR=0.80）、mPFS为5.5mo vs 6.8mo（HR=1.05）、ORR为27.3% vs 26.7%，TPS≥20%患者群体的mOS为18.0mo vs 13.0mo（HR=0.75）、mPFS为6.2mo vs 6.9mo（HR=0.94）、ORR为33.2% vs 29.1%，TPS≥50%患者群体的mOS为20.0mo vs 12.2mo（HR=0.68）、mPFS为6.5mo vs 6.5mo（HR=0.86）、ORR为39.1% vs 32.3%。（与KN-024比拟，KN-042的OS镌汰、PFS莫得显耀获益，询查者的解释是前者的临床中心主要在北好意思和欧洲、此后者包括无数亚太东欧南非的患者，因而患者基线情况有较大各别）
很显然，K药给TPS≥50%患者带来的OS获益要大于TPS 1-49%患者，这亦然当前K药单药看成TPS≥50%的1L NSCLC圭臬支援决策的底气开始，意味着AK112在K药最遑急的基本盘里的单药头党羽挑战含金量十足。
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3）KEYNOTE-189历练：K药融合化疗支援非鳞癌患者
入组616例不折柳PD-L1表型的1L NSCLC患者，绝大部分短长鳞癌，K药与培好意思曲塞+铂类化疗联用、对照劝慰剂与化疗联用，全体的mOS为22.0mo vs 10.6mo（HR=0.60）、mPFS为9.0mo vs 4.9mo（HR=0.50）、ORR为48.3% vs 19.9%，TPS≥50%患者群体的mOS为27.7mo vs 10.1mo（HR=0.68）、mPFS为11.3mo vs 4.8mo（HR=0.35）、ORR为62.1% vs 33.1%，TPS 1-49%患者群体的mOS为21.8mo vs 12.1mo（HR=0.65）、mPFS为9.4mo vs 4.9mo（HR=0.57）、ORR为50.0% vs 20.7%，TPS<1%患者群体的mOS为17.2mo vs 10.2mo（HR=0.55）、mPFS为6.2mo vs 5.1mo（HR=0.67）、ORR为33.1% vs 14.3%。
关于HARMONi-2历练策画以K药单药看成对照，渊博存在的一种争议即是单药并不一定是1L NSCLC的独一圭臬支援决策，杰出是在PD-L1低抒发的患者群体中，K药联用化疗才更多见，这亦然$Summit Therapeutics(SMMT)$ 在外洋需要推AK112联用化疗的HARMONi-3三期临床的原因。
在KEYNOTE-189历练中，即使是在基线最成心的情况下（TPS≥50%、基本都短长鳞癌）K药+化疗的PFS为11.3mo，也就跟AK112带着快要一半的TPS 1-49%和鳞癌的PFS 11.1mo极端，也就组成后续HARMONi-3历练的信心基础。
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4）KEYNOTE-407历练：K药融合化疗支援鳞癌患者
入组559例不折柳PD-L1表型的1L NSCLC患者，绝大部分是鳞癌，K药与卡铂+紫杉醇联用、对照劝慰剂与卡铂+紫杉醇联用，全体的mOS为17.2mo vs 11.6mo（HR=0.71）、mPFS为8.0mo vs 5.1mo（HR=0.62）、ORR为62.2% vs 38.8%，TPS≥50%患者群体的mOS为19.9mo vs 11.5mo（HR=0.68）、mPFS为8.3mo vs 4.2mo（HR=0.48）、ORR为64.4% vs 30.1%，TPS 1-49%患者群体的mOS为18.0mo vs 13.1mo（HR=0.61）、mPFS为8.2mo vs 6.0mo（HR=0.60）、ORR为54.4% vs 43.3%，TPS<1%患者群体的mOS为15.0mo vs 11.0mo（HR=0.83）、mPFS为6.3mo vs 5.9mo（HR=0.70）、ORR为67.4% vs 41.4%。
与上头KEYNOTE-189近似是K药联用化疗，仅仅患者群体酿成鳞癌，即使是TPS≥50%的PFS也就惟有8.3mo，低于AK112的11.1mo。
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5）IMpower-110历练：T药单药支援PD-L1阳性患者
入组554例PD-L1阳性的1L NSCLC患者，炒股配资鳞癌约占30%，T药单药对照铂类+吉西他滨/培好意思曲塞的化疗决策，全体的mOS为18.9mo vs 14.7mo（HR=0.85）、mPFS为5.8mo vs 5.6mo（HR=0.72）、ORR为31.4% vs 32.1%，TPS≥50%患者群体的mOS为20.2mo vs 14.7mo（HR=0.76）、mPFS为8.2mo vs 5.0mo（HR=0.59）、ORR为40.2% vs 28.6%。
纸面上看，T药单药的获益全体上不如AK112，杰出是在PD-L1低抒发患者群体中极端一般，PFS基本莫得相对获益。
网页集合(21)02286-3
6）IMpower-130历练：T药融合化疗支援非鳞癌患者
入组679例不折柳PD-L1表型的1L NSCLC患者，绝大部分短长鳞癌，T药联用卡铂+白紫对照卡铂+白紫的化疗决策，全体的mOS为18.6mo vs 13.9mo（HR=0.79）、mPFS为7.0mo vs 5.5mo（HR=0.64）、ORR为49.2% vs 31.9%，TPS≥50%患者群体的mOS为17.3mo vs 16.9mo（HR=0.84）、mPFS为6.4mo vs 4.6mo（HR=0.51），TPS 1-49%患者群体的mOS为23.7mo vs 15.9mo（HR=0.70）、mPFS为8.3mo vs 6.0mo（HR=0.51），TPS<1%患者群体的mOS为15.2mo vs 12.0mo（HR=0.81）、mPFS为6.2mo vs 4.7mo（HR=0.72）。
与K药不同，看起来T药联用化疗是在PD-L1阳性低抒发的亚组里发扬最佳，但即使如斯PFS最高也即是作念到8.3mo，比AK112的11.1mo还有差距。
7）IMpower-150历练：T药融合贝伐单抗+化疗支援非鳞癌患者
入组1，202例不折柳PD-L1表型的1L NSCLC患者，全部短长鳞癌，分红三组T药+卡铂+紫杉醇（ACP）、T药+贝伐+卡铂+紫杉醇（ABCP）、贝伐+卡铂+紫杉醇（BCP），全体三个组对比的mOS为19.0mo vs 19.5mo vs 14.7mo（HR=0.84/0.80 to BCP）、mPFS为6.3mo vs 8.4mo vs 6.8mo（HR=0.82/0.57 to BCP），TPS≥50%患者群体三个组对比的mOS为26.3mo vs 30.0mo vs 15.0mo（HR=0.76/0.70 to BCP）、mPFS为8.3mo vs 15.2mo vs 6.8mo（HR=0.57/0.34 to BCP）。
固然T药是个PD-L1，但看成独一获批的联用贝伐+化疗的决策，ABCP组杰出是TPS≥50%亚组的mOS 30.0mo和mPFS 15.2mo，不错说相当优秀（固然顶着60%三级以上不良反应和40%停药比例），这也对AK112在非鳞癌患者群体里提议了挑战。
3. 与其他PD-1+抗血管生成药物的联用历练恶果比较
比年来PD(L)1+抗血管生成最闻明的尝试即是K药+Lenvatinib（俗称“可乐组合”），天然这个“名”不怎样正面，毕竟LEAP系列临床依然给作念成了一语气追尾翻车现场，而在1L NSCLC内部就有LEAP-006/007两个失败案例，反衬HARMONi-2历练看成首个奏效的此类双机制三期临床的珍稀。
LEAP-007入组了623例PD-L1阳性的1L NSCLC患者，其中鳞癌占比约35%，Lenvatinib+K药与劝慰剂+K药对照，mOS对比为14.1mo vs 16.4mo（HR=1.10）、mPFS对比为6.6mo vs 4.2mo（HR=0.78）、ORR对比为40.5% vs 27.7%。固然PFS有显耀获益，但OS完全莫得，且在不同PD-L1抒发和鳞癌/非鳞癌各亚组中都体现不出OS获益。此外，57.9%的三级以上不良反应、29.1%的停药比例、5.2%的不良反应致死比例，都挺吓东谈主。
LEAP-006入组了748例不折柳PD-L1表型的1L NSCLC患者，全部短长鳞癌，Lenvatinib+K药+培好意思曲塞+铂类与劝慰剂+K药+培好意思曲塞+铂类对照，mOS对比为21.8mo vs 22.1mo（HR=1.05）、mPFS对比为12.2mo vs 9.2mo（HR=0.88）、ORR对比为60.0% vs 53.6%。PFS获益有但未几，OS则一样是祸殃发扬，相似在不同PD-L1抒发亚组中莫得显耀获益。此外，三级以上不良反应高达70%、停药比例高达37%，都是很难接收的毒性，这概况与PFS/OS获益之间的背离有计划。
除了“可乐组合”除外，$信达生物(01801)$ 也作念出过近似的去化疗尝试，在SUNRISE二期临床中入组了89例不折柳PD-L1表型的1L NSCLC患者，鳞癌占比约46%，信迪利单抗+安罗替尼与含铂化疗对照，mPFS对比为10.8mo vs 5.7mo（HR=0.40）、ORR对比为50.0% vs 32.6%。
4. 从PFS到OS的获益回荡
当前HARMONi-2的OS尚未熟习，于是从这么惊艳的PFS获益是否能奏效回荡为OS的显耀获益，就成为全行业不竭热心的要点。咱们作念不了算命先生，只可通过已有的临床恶果来斟酌PFS和OS之间的联系性，好在NSCLC这么的大瘤种，历史上有富余多的临床历练可供参照。
领先依然有过文件报谈过NSCLC不同机制药物的这种联系性，举例下文就整理了81个临床历练的恶果，发现PD-(L)1药物的PFS和OS获益联系性相当高、而VEGF机制药物的联系性却相当低（这里的VEGFR inhibitors包括贝伐单抗等以及一些对VEGFR有活性的小分子扼制剂）。
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然后从咱们最热心的PD-(L)1单药和联用化疗支援1L NSCLC的临床历练（但不包含贝伐单抗），包括上述KEYNOTE和IMpower系列，不难发现全体而言PFS和OS的联系性都比较高，杰出是在PFS HR=0.5傍边的情况下很少出现OS大翻车的情况（独一有点偏离的是IMpower-130历练的TPS≥50%亚组，可能因为三级以上不良反应太高导致OS受到影响，致使比TPS 1-49%亚组的OS澈底值都低一大截）。
接下来即是包含贝伐单抗等VEGF机制药物的临床历练，包括IMpower-150和LEAP系列：前者ABCP与ACP比拟在PFS有一定边缘获益的情况下，显然并莫得显然的OS获益；后者则更是胜仗在PFS获益显然的情况下，OS出现倒挂心仪，细看ORR差距就不显然，DOR弧线出现交叉，安全性如前所述不错说一塌糊涂。这都体现出VEGF药物在1L NSCLC符合症的PFS与OS联系性偏低，到底问题出在血管生成机制自己难以带来更长的OS获益，如故毒性问题导致挫伤患者的生计期呢？
这么在PFS向OS回荡问题上就有点奥密了，一边是PD-1的邃密联系性、另一边是VEGF的联系性较低，不外有计划到HARMONi-2的PFS获益富余大、给OS留住了较大的容错空间，此外AK-112当前毒性比较可控、给OS可能带来的挫伤应该不会很大，因而全体来看最终的OS获益如故值得期待。
5. 中国临床数据的代表性
临了一个存在争议的问题，即是HARMONi-2毕竟澈底是中国受试者，族群各别以及对中国临床数据可靠性的潜在质疑，都会让这个历练的含金量概括地打了扣头。天然，它看成向NMPA报告的注册临床毫无疑议、致使即便莫得拿到OS获益也高细目性获批，但看成向FDA报告则仍需要像HARMONi-3这么的宇宙多中心且有计划化疗联用的三期临床。
咱们不雅察上述以偏激他几个1L NSCLC规模的着名临床历练，将宇宙多中心与中国膨胀历练的恶果进行对比，不难发当今吞并个历练策画下，绝大多数情况中国部分都并不会带来寥落的显耀性（惟有KEYNOTE-407历练例外，可能与中国膨胀历练样本量仅有125例有计划）。
杰出是HARMONi-2与KEYNOTE-042中国拓展历练比拟，不仅是族群，况且在基线的鳞癌比例、PD-L1抒发情况、脑盘曲比例等都比较接近，因而二者恶果愈加可比。在KEYNOTE-042中国历练中，K药单药的mOS为20.2mo、mPFS为6.3mo 、ORR为31.3%；在HARMONi-2历练中，AK112与K药单药的mPFS对比是11.14mo vs 5.82mo、ORR对比是50.0% vs 38.5%，与前者如实数据极端吻合，也侧面印证这个历练数据的塌实可靠。
总而言之，HARMONi-2历练到当前为止毫无争议获取了值得起立饱读掌的遑急里程碑，AK-112与K药单药对照体现出相当显耀的PFS获益和反应率普及，安全性也展现出此前预期的上风，过程与各个见识其他临床历练对比也不错觉得当前的数据可靠性较高，有望在1L NSCLC这个肿瘤规模的最遑急阵脚上站住脚跟。
同期，咱们也必须澄澈地看到，历练恶果并莫得全部揭晓，家具与在宇宙获批这个符合症更是还有极端距离需要不竭躬身前行，包括不雅察期较短、PFS与OS获益之间的联系性、不良反应发生率提高对OS的潜在影响等疑问也客不雅存在，最终仍需要静待OS数据为这个历练一槌定音，以及Summit后续在外洋股东的其他临床历练智商复旧宇宙获批。
临了解说一波知行合一
